课题组成员：

教授：邱彦

副教授：任杰

研究生：陈琪，郑瑞和，周盼，李宜恬，季春燕

邮箱：yanqiu@xmu.edu.cn

研究方向：眼科药理学

内源性脂质代谢与眼表稳态研究方向

干眼（Dye eye disease）是眼表稳态失衡的一种多因素疾病，其核心驱动为泪膜不稳定性和泪液高渗性，表现为眼表炎症与损伤、神经性疼痛等。急性炎症是机体对抗损伤的防御反应，可促进受损组织愈合，但炎症迁延不愈发展为慢性炎症，对角膜、结膜、泪腺等系统的持续性损伤可进一步加剧泪膜的不稳定性，造成干眼的恶性循环，并迅速进入中重度阶段。临床实践认为管控炎症是打破干眼恶性循环，降低泪液高渗，恢复眼表及泪液系统稳态的有效手段。近年研究显示，炎症消退是由一系列内源性特异性脂质诱导调控的生物合成性的主动过程，这些具有促炎症消退功能的内源性脂质包括多种ω-多不饱和脂肪酸衍生物、脂肪酰基乙醇胺等，维持上述脂质的稳态对保持眼表的健康及完整性具有重要意义。

本研究小组在国家自然科学基金、福建省自然科学基金、南方海洋研究中心等项目资助下，对眼表疾病状态下内源性脂肪酰基乙醇胺PEA、OEA等调控机制进行了深入研究。我们基于内源性脂肪酰基乙醇胺的代谢及作用信号通路，建立了多种转基因小鼠动物模型，旨在阐明以炎症和内源性脂质代谢失衡为特征的干眼疾病的发病机理。基于其合成代谢酶NAAA、FAAH，设计合成了数个系列小分子化学抑制剂，以期通过局部及系统应用，维持眼表微环境内源性脂质代谢稳态，基于上述新颖靶标研究及开发适用于中重度干眼临床应用的小分子药物。

内源性脂质分析方法研究方向

脂类是构成生命的基础物质，血浆中约70%的代谢物是脂类分子。脂质结构的多样性赋予了多种重要的生物功能。脂质参与调节多种生命活动过程，包括能量转换、物质运输、信息识别与传递、细胞发育和分化等，脂质的异常代谢与各类疾病包括眼科疾病发生发展密切相关。然而，由于脂质分子结构的多样性，复杂性以及相应分析手段的滞后阻碍了人们对生命体的整体脂质及其复杂的代谢网络和功能调控进行规模性、整体性的系统研究。

本研究小组在国家自然科学基金和福建省自然科学基金等项目资助下，建立了系统的脂组学研究方法，主要包括1、基于UPLC-MSn的内源性脂质快速分析鉴定及其与重要疾病的关系，特别是注重脂质样品制备技术与先进仪器设备及可视技术的联合应用；2、细胞及区域性脂质组的动态变化与细胞功能异常的关系，研究不同病理情况下脂质及其功能与代谢调控相关的关键蛋白质复合物的组成和动态变化规律以及重要信号转导途径；3、内源性大麻素、神经酰胺等的代谢途径以及相关药物的研究开发。

近期论文发表:

1. Yuhang Li, Pan Zhou, Huixia Chen, Qi Chen, Xiaofei Kuang, Canzhong Lu*, Jie Ren, and Yan Qiu*, Inflammation-restricted anti-inflammatory activities of a N-acylethanolamine acid amidase (NAAA) inhibitor F215, Pharmacological Research, 2018, 1323, 7-14.

2. Yuhang Li, Qi Chen, Longhe Yang,Yanting Li, Yang Zhang, Yan Qiu*, Jie Ren,  Canzhong Lu*, Identification of highly potent N-acylethanolamine acid amidase (NAAA) inhibitors: Optimization of the terminal phenyl moiety of oxazolidone derivatives, European Journal of Medicinal Chemistry, 2017, 139, 214-221.

3. Yan Qiu†, Jie Ren†, Hongwei Ke, Yang Zhang, Qi Gao, Longhe Yang, Canzhong Lu* and Yuhang Li*, Design and synthesis of uracil urea derivatives as potent and selective fatty acid amide hydrolase inhibitors, RSC Advances, 2017, 7, 22699-22705.

4. Jie Ren, Yuhang Li*, Hongwei Ke, Yanting Li, Longhe Yang, Helin Yu, Rui Huang, Canzhong Lu, and Yan Qiu*, Design, synthesis, and biological evaluation of oxazolidone derivatives as highly potent N-acylethanolamine acid amidase (NAAA) inhibitors, RSC Advances, 2017,7, 12455-12463.

5. Yan Qiu*, Yang Zhang, Yuhang Li, Jie Ren, Discovery of Uracil Derivatives as Potent Inhibitors of Fatty Acid Amide Hydrolase, Molecules, 2016, 21, 229; doi:10.3390/molecules21020229.

6. Ling Chen, Jie Ren, Longhe Yang, Yanting Li, Jin Fu, Yuhang Li, Yifeng Tian, Funan Qiu, Zuguo Liu*, Yan Qiu*, Stearoyl-CoA desaturase-1 mediated cell apoptosis in colorectal cancer by promoting ceramide synthesis, Scientific Reports, 2016, 6, 19665; doi: 10.1038/srep19665.

7. Longhe Yang†, Long Li†, Ling Chen, Yanting Li, Huixia Chen, Yuhang Li, Guangnian Ji, Donghai Lin, Zuguo Liu*, Yan Qiu*, Potential analgesic effects of a novel N-acylethanolamine acid amidase inhibitor F96 through PPAR-α, Scientific Reports, 2015, 5, 13565; doi: 10.1038/srep13565.

8. Long Li, Lei Li, Ling Chen, Xiaoyu Lin, Yaping Xu, Jie Ren, Jin Fu, Yan Qiu*, Effect of Oleoylethanolamide on Diet-induced Nonalcoholic Fatty Liver in Rats, Journal of Pharmacological Sciences, 2015, 127, 244-250.

9. Longhe Yang, Yanting Li, Jie Ren, Chenggang Zhu, Jin Fu, Donghai Lin*, Yan Qiu*, Celastrol Attenuates Inflammatory and Neuropathic Pain Mediated by Cannabinoid Receptor Type 2, International Journal of Molecular Sciences, 2014, 15, 13637-13648.

10. Ling Chen†, Baoying Xie†, Lei Li, Weizhong Jiang, Yang Zhang, Jin Fu, Guoxian Guan, Yan Qiu*, Rapid and Sensitive LC-MS/MS Analysis of Fatty Acids in Clinical Samples, Chromatographia, 2014, 77, 1241-1247.

11. Xiyue Wu, Lijun Han, Xiaolin Zhang, Long Li, Changzhen Jiang, Yan Qiu, Rui Huang, Baoying Xie, ZhiXiong Lin, Jie Ren*, Jin Fu*, Alteration of endocannabinoid system in human gliomas, Journal of Neurochemistry, 2012，120 (5), 842-849.