厦门大学医学院眼科研究所吴亚林教授课题组发现了c-Jun氨基末端激酶（JNK）信号激活促进了全反式视黄醛（atRAL）介导的感光细胞凋亡以及抑制JNK信号能够有效地改善atRAL积聚引起的小鼠视网膜退化现象，为临床上治疗干性年龄相关性黄斑变性（AMD）和常染色体隐性Stargardt病（STGD1）提供了潜在靶点和新策略。《Journal of Biological Chemistry》杂志于2020年4月对此项研究进行了报道（JBC 2020, 295, 6958-6971）。
本年度12月17日，《Journal of Biological Chemistry》再次在线发布了吴亚林教授课题组的最新研究成果“Ferroptosis drives photoreceptor degeneration in mice with defects in all-trans-retinal clearance”，研究发现铁死亡（一种铁依赖的非凋亡形式的细胞死亡方式）驱使atRAL介导的感光细胞发生了不可逆转的丧失，更值得关注的是使用选择性铁死亡抑制剂Fer-1能够有效地减轻了atRAL积聚引起的小鼠视网膜退化现象。因此，用一种或联合抑制剂抑制不同类型的细胞死亡可能更加有利于临床上治疗干性AMD和STGD1。该论文的第一作者为医学院博士研究生陈超，通讯作者为吴亚林教授。
研究还发现atRAL通过破坏谷氨酸/胱氨酸转运体系统导致GSH水平显著降低。GSH耗竭使GPX4失活并产生ROS, ROS促进脂质过氧化，从而诱导铁死亡。atRAL产生的线粒体ROS也可能参与脂质过氧化。atRAL对线粒体造成的损伤可能直接引起铁死亡。atRAL除了增加ACSL4蛋白水平外，还通过干扰铁的稳态使细胞内Fe2+水平升高，然后通过Fenton反应激发ROS的产生。Fe2+超载和ACSL4激活诱导的ROS均可促进脂质过氧化，从而触发铁死亡。此外，atRAL刺激Ptgs2基因编码的COX2蛋白水平显著升高，COX2上调是铁死亡发生的标志。
AMD有两种分类方法：根据是否存在异常新生血管，临床上分为干性（萎缩型）和湿性（渗出型）；根据视力缺陷程度差异，分为早期AMD和晚期AMD。从临床表现上，玻璃膜疣、脂褐素积聚和RPE改变通常称为早期AMD，地图状萎缩和新生血管则统称为晚期AMD。AMD在世界上是仅次于白内障和青光眼的第三位致盲原因。目前全球约有3000万AMD患者，每年因其盲目者达50万。干性AMD在人群中的发病率远高于湿性AMD，约占AMD患者总数的90%。干性AMD早期表现为玻璃膜疣、脂褐素积聚和RPE改变时，视力有一定的损害但不严重，当发展到累及中心凹的地图状萎缩时将导致视力急剧下降。在所有AMD导致的法律盲（视力低于0.1）中，地图状萎缩占20%。常染色体隐性Stargardt病（STGD1）是青少年最常见的一种遗传性黄斑营养不良性眼底疾病，全球患病率约为1/10000。STGD1患者常以双眼中心视力进行性下降且不能矫正为首发症状，视力范围通常为20/20~20/400，病情严重者甚至致盲。干性AMD和STGD1至今为止尚无有效的治疗措施，其分子机理尚未完全阐明给其寻找有效的治疗靶点带来了很大的困难。atRAL是视觉循环的重要中间体，其清除障碍与干性AMD和STGD1发病过程中感光细胞和RPE细胞的死亡密切相关。
吴亚林教授课题组长期从事干性AMD和STGD1的发病机制及其药物开发的研究工作，截止目前共发表学术论文48篇（SCI收录43篇），其中以通讯作者或第一作者身份在Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., J. Biol. Chem.（5篇）, J. Am. Chem. Soc., Biochem. J., Toxicol. Sci., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.（4篇）, Cell Death Dis.等国际知名杂志发表SCI论文31篇。2017年9月当选为中华医学会眼科分会青年委员，2018年9月凭借在不可逆致盲性视网膜疾病基础研究领域的突出贡献获颁“中华眼科学会奖”。
该研究工作获得了国家自然科学基金、广东省自然科学基金和深圳市自然科学基金等资助。
论文链接：https://www.jbc.org/content/early/2020/12/17/jbc.RA120.015779.abstract
